Dzieje naszej szkoły nie są długie, ale też nie są krótkie. Wszystko zaczęło się od faktu, gdy w budynku przy ulicy Gandhiego 13 w Warszawie swą siedzibę znalazł Zespół Szkół Zawodowych Nr 24, w skład którego wchodziły wówczas Zasadnicza Szkoła Zawodowa Nr 6 oraz Technikum Ceramiczne, któremu już w roku 1981 nadano imię Kazimierza Wielkiego.
Na fali jednej z kolejnych reform szkolnictwa technikum zaczęto powoli wygaszać, utworzono dwie klasy liceum ogólnokształcącego. Był to rok 1990. Przez pierwsze dwa lata liceum funkcjonowało w Zespole Szkół Zawodowych Nr 24, który to na mocy decyzji Kuratora Oświaty z dniem 1 września 1992 został przekształcony w Zespół Szkół Nr 15, a 14 września 1992 roku nadano jemu imię Kazimierza Wielkiego. Dnia 24 września 1992 roku liceum nadano imię Kazimierza Wielkiego, odtąd cieszyło się ono coraz większym zainteresowaniem.
Dnia 17 kwietnia 2002 roku Rada Powiatu Warszawskiego podjęła uchwałę w sprawie wdrożenia reformy ustroju szkolnego szkół z siedzibą przy ul. Ghandiego 13. Mocą uchwały rozwiązano z dniem 31 sierpnia 2002 r. Zespół Szkól Nr 15 im. Kazimierza Wielkiego i zlikwidowano Technikum Ceramiczne oraz Zasadniczą Szkołę Zawodową. Tym samym liceum pozostało samodzielną jednostką organizacyjną.
W 2007 roku w niezwykle podniosłej atmosferze XLIII Liceum Ogólnokształcącemu im. Kazimierza Wielkiego nadano sztandar.
Kolejne lata były dla szkoły dość pomyślne, chociaż stopniowo ograniczano nabór uczniów, aż w 2015 roku pojawiło się widmo likwidacji szkoły. Dzięki heroicznej walce społeczności szkolnej, przy poparciu związków zawodowych udało się zachować szkołę, która odbudowała się po przywróceniu czteroletnich liceów. Utworzono nowe klasy o atrakcyjnych profilach nauczania.
Zmiana pierwotnej lokalizacji szkoły.
Dnia 30 maja 2019 roku Rada Miasta Stołecznego Warszawy podjęła uchwałę w sprawie przekształcenia XLIII Liceum Ogólnokształcącego im. Kazimierza Wielkiego w Warszawie poprzez zmianie jego siedziby. Od 1 września 2019 roku Liceum Ogólnokształcące przeniosło swoja działalność do budynku przy alei Niepodległości 27 w Warszawie. Tym samym akt założycielski otrzymał nowe brzmienie. Było to dużym wyzwaniem logistycznym, ale też trudno było nam opuścić dawne mury. W nowej placówce jest jednak przestronniej i są lepsze warunki do uprawiania sportu i rekreacji.
Po zmianie budynku szkoły głównym celem było zadbanie o jej wystrój, a także wyposażenie pracowni w pomoce dydaktyczne. Sale lekcyjne zostały wyposażone w komputery, projektory i inne środki dydaktyczne, które podnoszą jakość pracy na lekcjach.
XLIII Liceum Ogólnokształcące istnieje trzydzieści jeden lat. Najstarsi absolwenci liczą sobie około pięćdziesięciu lat. W tym czasie mury szkoły opuściły tysiące uczniów. Wśród absolwentów liceum są dziennikarze, artyści i urzędnicy.
Funkcję dyrektora szkoły pełnili kolejno:
Grażyna Górska (1990 – 1993)
Elżbieta Moskwa (1993 – 2005)
Bogumiła Wiatrak (2005 – 2016)
Bożenna Stanisławska (2016 – 2017) – p.o. dyrektora
Agnieszka Walczak (2017-2021)
Kamil Kujawa (2021 – nadal)
Nasza szkoła przez lata wrosła w krajobraz Mokotowa i współpracuje ze środowiskiem lokalnym. Obecnie kładzie się nacisk na wzmacnianie pozycji szkoły na edukacyjnej mapie Warszawy poprzez sukcesywne poszerzanie jej oferty edukacyjnej, podnoszenie jakości kształcenia i budowanie przyjaznej atmosfery nauki i pracy.